CITRATE USP

Citrat tillverkas i alla kroppens cellers mitokondrier och deltar där bland annat i energiproduktion men citrat spelar också en nyckelroll vid inflammation. Vid inflammation är det som regel brist på citrat i mitokondrierna eftersom cellens ämnesomsättning är ändrad till en reduktiv metabolism och uppreglering av CiC (SLC25A1). CiC levererar citrat ut ur mitokondrierna till cytoplasman. Det är även brist på citrat i cytoplasman eftersom det går åt till att tillverka acetyl-coA som är startråvara för olika ämnen via de novo lipogenes och mevalonatvägen (kolesterol). Ändrade nivåer av acetyl-coA påverkar acetylering av specifika histoner, bl a har en ökning av citrat visats öka acetylering av H3K27 vilket främjar ökat uttryck av immunsuppressiva gener. 

För den mitokondriella funktionen innebär en påfyllning av citrat att citronsyracykeln fylls på 'uppfrån' vilket främjar en oxidativ metabolism som ökar nivåerna av nedströmsmetaboliter i cykelns första halva (isocitrat och alfa-ketoglutarat). 

En ökad mängd citrat i cytoplasman är även känd för att hämma sockermetabolismen (glykolysen) via en negativ feedback-loop som nedreglerar  enzymet fosfofruktokinas-1. Ökat citrat aktiverar även PTEN som nedreglerar signaleringingsvägen PI3k/Akt, känd för att bland annat reglera cellöverlevnad.

Mer läsning:

1.  Williams NC, O'Neill LAJ. A Role for the Krebs Cycle Intermediate Citrate in Metabolic Reprogramming in Innate Immunity and Inflammation. Front Immunol. 2018;9:141. Published 2018 Feb 5. doi:10.3389/fimmu.2018.00141.

2.  Wu X, Dai H, Liu L, et al. Citrate reduced oxidative damage in stem cells by regulating cellular redox signaling pathways and represent a potential treatment for oxidative stress-induced diseases. Redox Biol. 2019;21:101057. doi:10.1016/j.redox.2018.11.015.

3.  Ren JG, Seth P, Ye H, et al. Citrate Suppresses Tumor Growth in Multiple Models through Inhibition of Glycolysis, the Tricarboxylic Acid Cycle and the IGF-1R Pathway. Sci Rep. 2017;7(1):4537. Published 2017 Jul 3. doi:10.1038/s41598-017-04626-4

4.  Shi W, Cassmann TJ, Bhagwate AV, Hitosugi T, Ip WKE. Lactic acid induces transcriptional repression of macrophage inflammatory response via histone acetylation. Cell Rep. 2024;43(2):113746. doi:10.1016/j.celrep.2024.113746